Antes de la llegada de los españoles, en La Mesa habitaban los indígenas Panches, conocidos por su notable fuerza física y por ser guerreros.
La población de La Mesa estuvo vinculada a la gesta libertadora. Desde ella partió la primera campaña militar de la Independencia al estallar la revolución del 20 de julio de 1810.

De La Mesa partió la célebre Expedición Botánica del Virreinato de la Nueva Granada en 1783, la cual dirigió José Celestino Mutis, famoso astrónomo y botánico español que estudió la flora, la fauna y los recursos naturales del Virreinato.